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本文作家：陈琨，侯立军，舟师军医大学(第二军医大学)第二附属病院神经外科；本文发表在J].舟师军医大学学报,2024,45(08):1022-1029.本文转载自医脉通网站开云体育，神外前沿转载此文照旧获取医脉通授权；
永远以来，东谈主们一直以为，脑算作免疫豁免器官区别于其他组织器官，它艰辛衬附内皮细胞的淋巴管，莫得经典的淋巴轮回通路。然则近几年的商榷发现，脑组织雷同存在复杂的淋巴聚集。这也绝对改动了东谈主们对脑组织免疫炎症反应和代谢居品消除阶梯的分解。
基于脑脊液轮回新阶梯的颅内淋巴系统平缓浮出水面，为 创伤性脑毁伤（traumatic brain injury，TBI）等核心神经系统疾病的商榷翻开了新的视角。TBI是由于头部受到外部机械应力而导致的暂时性或永远性脑功能受损。据统计，每年有越过5 000万东谈主受到TBI的影响，这也形成了雄伟的社会和经济职守。TBI的病理机制尽头复杂，除了会对颅脑形成即刻的毁伤外，所引起的炎症反应、交感兴隆、氧化应激等病理生理历程还会对核心神经系统形成抓续性的二次毁伤。
商榷标明，TBI对患者的影响在原始毁伤规复后的很长一段时间内抓续存在。T BI患者发生阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）等神经退行性疾病的概率较正常东谈主高好多。然则TBI导致伤后出现神经退行性病变的具体机制仍不解确。跟着商榷的不停深刻，东谈主们运行把严防力放在颅内淋巴系统上，以为颅内淋巴系统对脑组织代谢居品的消除能力下跌是TBI后发生神经退行性病变的主要原因。本文对颅内淋巴系统的商榷进展尽头与TBI的关系伸开综述。
伸开剩余92%1. 颅内淋巴系统的商榷进展
淋巴系统关于保管机体的免疫功能、代谢均衡和内环境踏实至关报复。淋巴系统除淋巴组织和淋巴器官外，主要由复杂的淋巴管聚集组成。大部分组织器官所产生的代谢居品通过其周围的淋巴管引流进行消除。尽管脑组织的代谢率很高，但与其他周围组织器官不同，它艰辛老例的淋巴管。因此，一直以来，东谈主们以为脑组织中不存在淋助威构，这也算作脑组织剖解的专有之处写进了教科书中。然则，跟着联系商榷的不停开展，东谈主们发现核心神经系统似乎有其专有的淋巴引流阶梯。由 血管周围时弊（perivascular space，PVS）、 胶质淋巴系统（glymphatic system）和 脑膜淋巴管（meningeal lymphatics）组成，基于脑脊液轮回的颅内淋巴系统得到了越来越多的生理学和免疫学笔据提拔。
1.1 PVS
PVS是指软脑膜追随穿支动脉和流出静脉出入脑本色时围绕在血管周围的时弊。其外界是星形胶质细胞终足陈设形成的胶质界膜，内界是血管的外层结构，跟着血管树不停分支终末蔓延至毛细血管水平，胶质界膜和血管外层和会形成盲端。1849年Pestalozzi在描摹脑血管出血时初度提到PVS，之后德国病理学家Rudolf Virchow和法国剖解学家Charles Philippe Robin进一步阐发了PVS是正常的剖解结构，因此也有东谈主将PVS定名为Virchow-Robin space（VRS）。
20世纪80年代MRI的日常期骗使东谈主们愈加明晰地不雅察到了PVS的存在。然则PVS联系商榷一直未得到好奇，直到21世纪初，这些主要存在于中脑、海马、基底节和半卵圆中心等区域，和穿支血管平行的充满液体的线性结构，平缓成为了商榷热门。
PVS算作颅内淋巴系统的一部分，其功能主如若参与脑组织代谢居品的输送。Rennels等将HRP算作示踪剂打针到猫和狗的脑室内，舍弃发现含有示踪剂的脑脊液从蛛网膜下腔流入到穿支动脉的PVS内，然后经过脑本色流入到静脉的PVS内。尽管这一历程触及的详尽剖解结构莫得得到充分描摹，但动脉周围时弊算作脑脊液流入通谈及静脉周围时弊算作脑脊液和 脑组织间质液（interstitial fluid，ISF）流出通谈的假定激发了东谈主们关于脑组织代谢居品消除阶梯的探讨。
2012年的一项商榷将荧光示踪剂打针到大鼠的脑池中，一段时间后在大鼠的静脉周围时弊发现了这些示踪剂。Cserr等将蓝色葡聚糖2000打针到大鼠尾状核，最终不雅察到示踪剂沿着流出脑组织的静脉漫步。以上实验舍弃进一步阐发了静脉周围时弊可能是ISF的流出通谈。
1.2 胶质淋巴系统
跟着对PVS商榷的不停深刻，东谈主们运行聚焦于从动脉周围时弊到静脉周围时弊这一历程中液体的流动是怎么产生的。商榷标明，流入动脉周围时弊的脑脊液需要穿过由星形胶质细胞终足组成的胶质界膜干涉到脑本色，在与ISF进行物资交换之后，以举座流（bulk flow）的面容，佩戴着脑组织的代谢居品再次穿过围绕在静脉周围的胶质界膜，终末流入静脉周围时弊。由于这一历程需要胶质界膜参与，是以区别于外周淋巴系统，将其定名为胶质淋巴系统。
胶质淋巴系统的消除功能是当前的商榷热门之一。已有多项商榷标明，胶质淋巴系统可从脑组织中消除β-淀粉样卵白（amyloid β-protein，Aβ）、Tau卵白和乳酸等多种代谢居品。而胶质淋巴系统功能的暴露主要取决于在星形胶质细胞终足上高度抒发的水通谈卵白4（aquaporin-4，AQP4）。
AQP4是哺乳动物脑组织中的主要水通谈卵白。AQP4单体有M1和M23两种亚型，由这两种亚型组成的四聚体以粒子正交阵列（orthogonal arrays of particles，OAPs）的面容抒发于星形胶质细胞膜上，尤其在星形胶质细胞的终足上密集漫步。AQP4的这种特异性漫步也被称为极化。商榷标明， AQP4的极化漫步关于脑组织内的液体流动及代谢居品消除至关报复。
Iliff等在AQP4基因敲除的小鼠中不雅察到，动脉周围时弊脑脊液示踪剂的流入能力及脑组织ISF中Aβ的消除能力显贵下跌。后续商榷也发现，AQP4基因缺失加重了TBI后 胶质淋巴系统的功能穷苦，促进了颅脑创伤后神经退行性病变的发生。在AD小鼠模子中也雷同发现，AQP4的缺失加重了Aβ在脑组织内的积聚，形成了更多的淀粉样斑块，加快了 脑淀粉样血管病的进展。而AQP4的功能促进剂TGN-073则增强了ISF穿过胶质界膜干涉PVS的能力。
胶质淋巴系统的功能除了受AQP4的影响除外，还受多种身分的调度，其中一个报复身分就是与心动周期联系的动脉搏动。单侧结扎小鼠的颈内动脉可显贵减少脑脊液向脑本色内的流入以及ISF的流出。相悖，在给小鼠打针肾上腺素受体慷慨剂多巴酚丁胺后，由于动脉搏动增强，脑脊液内流也显贵加多。而在另一项商榷中，通过高时空差异率及时MRI技巧发现正常东谈主在每次吸气时皆伴跟着高流量的脑脊液流动，唯惟一小部分脑脊液流动归因于腹黑搏动。
胶质淋巴系统算作脑组织内脑脊液等液体流动的阶梯，脑脊液的产生亦然影响胶质淋巴系统功能的报复身分之一。乙酰唑胺可通过收敛线索丛中的碳酸酐酶来减少脑脊液生成。Lundgaard等在对实验小鼠使用乙酰唑胺后发现，脑脊液的流入和ISF中溶质的流出赫然减少。相识水轻柔体位也会影响胶质淋巴系统的功能。
商榷发现小鼠在寝息和麻醉状态下，脑脊液示踪剂的流动愈加活跃，同期脑本色ISF中溶质的消除率也显贵种植。而当发生寝息掠夺时，脑脊液从动脉周围时弊流入脑本色的历程赫然受限。Lee等商榷发现侧卧位时流入脑本色的脑脊液示踪剂多于横卧位。天然体位对胶质淋巴系统功能的影响联系商榷较少，但这孤单分仍然不行忽略。因为体位调整会激发心血管系统和呼吸系统等改动，从而影响脑脊液在胶质淋巴系统的流动，其具体机制需要更多的商榷进一步探索。
1.3 脑膜淋巴管
在昔日的几十年里不停有商榷标明，免疫监视是核心神经系统保管稳态的报复款式，同期亦然对毁伤和退行性病变产生免疫反应的报复前提。脑膜是核心神经系统本质免疫监视功能的报复部位。Aspelund等在探究免疫细胞在脑膜中的输送阶梯时发现了一个 沿着脑膜静脉窦走行的脉管系统。
这些管谈具有和外周淋巴管一致的结构和免疫组织学特征，也抒发淋巴管内皮细胞记号物，如Prospero同源盒卵白1（Prospero homeobox protein 1，Prox1）、CD31、淋巴管内皮受体1（lymphatic vessel endothelial receptor 1，Lyve-1）、平足卵白（podoplanin）、血管内皮滋长因子受体3（vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3）和趋化因子配体21（C-C chemokine ligand 21，CCL21），况且能够输送液体和大分子物资。此外，功能性实验标明，存在于脑膜中的这些特别淋巴管谈在生理条目下会输送多半免疫细胞，这也印证了其在核心神经系统免疫监视中的作用。
脑膜淋巴管除了在免疫监视中暴露作用外，亦然脑组织代谢居品消除的报复结构。如前所述，脑脊液和ISF在胶质淋巴系统中完成物资交换后，佩戴着代谢居品干涉静脉周围时弊，之后从头回到蛛网膜下腔。
Aspelund等使用血管内皮滋长因子-C/D（vascular endothelial growth factor-C/D，VEGF-C/D）抒发迂回的小鼠商榷发现，脑组织内大分子物资的消除能力因脑膜淋巴管发育不全而松开，况且从蛛网膜下腔到颈深淋助威的输送阶梯消逝。Maloveska等通过向小鼠小脑延髓池打针伊文念念蓝，终末先后在颈深和颈浅淋巴合髻现了这些溶质。以上实验舍弃证明， 蛛网膜下腔脑脊液流入外周淋巴系统的机制可能是凯旋通过相邻的硬脑膜淋巴聚集，这关于消除脑组织内的代谢居品至关报复。
跟着对脑膜淋巴管商榷的不停深刻，东谈主们还发现不同部位的脑膜淋巴管的结构和功能有一定各别。位于颅底沿岩窦和乙状窦走行的脑膜淋巴管在数目上较颅背侧脑膜淋巴管更为丰富，且具有和外周淋巴管访佛的淋巴管瓣，其内皮细胞也有专有的“纽扣状”联结。这些结构皆使得颅底侧脑膜淋巴管更易给与蛛网膜下腔的脑脊液。
通过脑脊液对比增强磁共振和荧光成像进行功能分析也证明注解， 颅底侧脑膜淋巴管是消除脑组织内代谢居品的要道位置。而沿上矢状窦和横窦走行的颅背侧脑膜淋巴管，其功能更多在于炎症因子和T细胞介导的神经免疫反应和免疫监视。
蛛网膜下腔的脑脊液流入外周淋巴系统的阶梯除脑膜淋巴管除外，还包括脑神经和脊神经周围的神经鞘及蛛网膜颗粒。商榷标明，在啮齿类动物和东谈主类脑组织中，脑脊液一个报复的引流阶梯是通过嗅神经鞘穿过筛板终末通向鼻黏膜处的淋巴管。蛛网膜颗粒是蛛网膜在上矢状窦近邻形成的绒毛状突起，突入硬脑膜静脉窦内，这亦然当前唯一已知的凯旋流入血液系统的脑脊液引流阶梯。一直以来，蛛网膜颗粒皆被以为是脑脊液的主要流出通谈，但是有笔据标明，在颅内压正常的情况下简直莫得脑脊液凯旋干涉血液轮回。
不管是PVS，照旧胶质淋巴系统，亦或是脑膜淋巴管，颅内淋巴系统的各个组成部分之间皆存在着剖解和功能上的计划。线索丛产生的脑脊液干涉到蛛网膜下腔后，沿着胶质淋巴系统的穿支动脉周围时弊干涉到脑本色内，之后在AQP4的介导下穿过星形胶质细胞终足形成的胶质界膜干涉到脑组织时弊，在与ISF完成物资交换后，佩戴着脑组织的代谢居品再次穿过胶质界膜干涉到流出静脉的PVS，再沿着此时弊从头回到蛛网膜下腔，最终在颅底侧脑膜淋巴管的作用下引流至颈部淋助威，干涉外周淋巴轮回。恰是颅内淋巴系统不同部位之间的互联系联、互彼此助，促进了脑脊液和ISF的动态流动及物资交换，收场了脑组织代谢居品的消除。
2. 颅内淋巴系统与TBI的关系
昔日几十年积聚的笔据使东谈主们平缓相识到，TBI对患者的影响在急性期规复后并莫得罢手。这种毁伤没未必限，可能会永远影响患者的健康景象。流行病学走访也发现，许多处于规复期的患者常伴跟着多样毁伤后遗症，而这些后遗症因未得到充分相识或因管制不善给患者个东谈主尽头家庭带来雄伟职守。
跟着东谈主口老龄化进度的发展，因颠仆而形成的老年东谈主TBI发病率越来越高，加上基础疾病的影响，即等于轻度颅脑创伤也会在毁伤规复后产生较高的去世率和致残率。频年来，TBI与神经退行性疾病之间的关联得到了东谈主们的日常神思。商榷标明，在拳击、橄榄球等清楚员、军事东谈主员和重型颅脑创伤幸存东谈主员伤后多年的脑组织中发现了有退行性推崇的神经系统病变。这也响应出TBI的自大与患者晚年神经退行性疾病的发生关系。这种临床和病理学特征也被称为慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）。
除CTE外，TBI亦然患者伤后多年出现AD、创伤后应激穷苦的危急身分。商榷证明注解，TBI后出现的这种挂牵力下跌、分解功能穷苦等推崇与颅内淋巴系统的功能受损关系， 颅内淋巴系统受损导致Aβ、Tau卵白等脑组织代谢居品消除发生穷苦，而这些物资具有一定神经毒性，在脑组织中堆积会影响患者的神经功能。
2.1 PVS与TBI的关系
PVS是颅内液体流动和保管脑组织液体环境踏实的剖解学旅途。PVS在正常情况下一般小于2 mm，当PVS大于2 mm时则指示处于病理状态。商榷标明，与健康同龄东谈主比拟，碰到轻度TBI的年青患者大脑白质中扩大的PVS数目增多；而关于未碰到TBI的东谈主群，扩大的PVS主要存在于老年群体中。
这证明TBI患者中PVS的扩大与年岁无关。此外，PVS的这种改动在伤后几天至伤后数年皆莫得赫然各别。因此，PVS的扩大可能响应了在TBI伤后早期即出现可逆的脑组织改动。临床走访发现，在老年群体中扩大的PVS数目与分解功能关系。而分解功能很大程度上取决于脑组织代谢居品的消除成果，基于影像学和病理学的商榷标明，脑组织中扩大的PVS常伴跟着本色内淀粉样卵白的堆积。这进一步证明，PVS的扩大可能预示着脑组织淀粉样卵白的消除能力下跌。
PVS算作胶质淋巴系统的报复组成部分，参与颅内脑脊液和ISF等液体的输送。 Aβ、Tau卵白和乳酸等脑组织代谢居品简直皆是通过胶质淋巴系统消除的。胶质淋巴系统的消除功能穷苦是TBI后发生神经退行性病变的主要原因。Opel等商榷标明，TBI、扩大的PVS和胶质淋巴系统功能穷苦三者之间存在一定的因果关系。但TBI导致PVS扩大的机制尚不解确，仍需要进一步商榷。
2.2 胶质淋巴系统与TBI的关系
Iliff等通过适度TBI的有无，在AQP4基因敲除小鼠和野生型小鼠之间进行对比分析，舍弃发现与野生型小鼠比拟，AQP4基因敲除小鼠TBI后的毁伤程度愈加严重，胶质纤维酸性卵白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的抒发量加多，且清楚、分解等能力下跌愈加赫然。这项商榷笼统敷陈了TBI对胶质淋巴系统举座功能的影响，以及AQP4关于TBI预后的报复性。
Ren等开荒了一种闭合性脑毁伤小鼠模子，该模子不错在保证颅骨完竣的同期诱发不同严重程度的颅脑毁伤，从而幸免传统的开颅造模对颅内淋巴系统功能的骚扰。他们使用此模子不雅察TBI对胶质淋巴系统的影响，发现轻至中度TBI改动了野生型小鼠脑组织内AQP4的漫步。
AQP4正本主要定位于星形胶质细胞终足上，围绕在出入脑组织的血管周围，而TBI的发生导致AQP4的这种极化漫步转动至星形胶质细胞的胞体上。此外，他们还不雅察到AQP4的定位改动大要从伤后第3天运行；关于轻度TBI，这种改动在伤后14～28 d平缓规复正常；而关于中度TBI，这种改动在伤后28 d仍未规复正常。这些舍弃证明，AQP4很是漫步的规复情况与TBI的严重程度关系。
Ren等也发当前TBI毁伤灶周围常伴有星形胶质细胞增殖，因此揣摸AQP4的很是漫步可能与反应性星形胶质细胞增殖关系。位于星形胶质细胞胞膜上的AQP4因转录肇始位点不同有两种亚型：较长的AQP4-M23亚型在正常脑组织中占主导地位，并推崇出高度极化的血管周围漫步；较短的AQP4-M1亚型漫步并未呈现极化的特色，但会促进星形胶质细胞的搬动。因此不错揣摸，TBI发生后，星形胶质细胞的AQP4-M1亚型抒发上调，促进星形胶质细胞搬动，从而形成胶质瘢痕起到保护作用；但也会使血管周围AQP4-M23亚型减少，导致胶质淋巴系统功能受损， 从而镌汰脑组织代谢居品的消除成果，加多神经退行性疾病的发生风险。
Lu等的商榷还发现羟甲戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶收敛剂可有用改善TBI后神经元存活、神经再生及神经功能规复。在随后的商榷中，该商榷组以为他汀类药物在TBI休养中的保护作用源于其收敛创伤后神经胶质增生的能力。
由此揣摸，他汀类药物通过收敛创伤后反应性星形胶质细胞的搬动和增殖来保管AQP4的极化漫步，保护胶质淋巴系统的功能，从而驻防创伤后神经退行性疾病的发生。基于这一前提，针对TBI后血管周围AQP4舛错定位的骚扰步履，一方面不错通过收敛创伤后反应性星形胶质细胞的增殖，另一方面不错通过收敛AQP4-M1亚型的指令，来踏实AQP4在血管周围的定位。这么的休养方法概况可有用保护胶质淋巴系统对脑组织代谢居品的消除功能，防护TBI后神经退行性疾病的发生。
2.3 脑膜淋巴管与TBI的关系
脑膜淋巴管关于调控核心神经系统的免疫反应和炎症反应至关报复。 脑膜淋巴管骚扰可导致Aβ等代谢居品在脑组织内多半堆积。TBI后神经炎症和胶质增生日常会抓续数月致使数年，而旨在减轻这种神经炎症的骚扰步履已被证明注解不错有用保护分解功能。TBI后脑组织的永远神经炎症状态可归因于Aβ、细胞碎屑等物资的排出受损，导致伤后脑组织的免疫激活延长。若脑膜淋巴管功能下跌在TBI发生前就已存在，那么创伤后会出现愈加严重的神经炎症和分解功能减退。因此，促进创伤后脑膜淋巴管功能的规复可能是减轻神经炎症的有用方法。
TBI后颅内压的速即升高是TBI患者预后不良的宗旨，约占TBI悉数去世患者的一半。商榷发现，TBI或颈静脉结扎后出现的颅内压升高会导致脑膜淋巴管的引流减少。因此，防护TBI后颅内压的过度升高有益于颅内神经毒性物资通过脑膜淋巴管进行消除，从而减轻脑组织的炎症反应。但是颅内压的改动怎么影响脑膜淋巴管的功能还有待进一步探索。
关于老年东谈主来说，TBI常导致更高的致死率和致残率。跟着年岁的增长，脑膜淋巴管的功能会平缓减退，而VEGF-C的使用可扩大脑膜淋巴管的内径，增强其引流功能，从而改善年岁增长所带来的分解穷苦。这也证明软弱联系的脑膜淋巴管引流减少可能在一定程度上使TBI老年患者的预后变得更差。Bolte等通过将VEGF-C转染给老龄小鼠，发现TBI后的神经炎症得到改善，进一步证明注解老年群体较差的TBI预后与脑膜淋巴管的功能减退关系。
总之，脑膜淋巴管与TBI之间的作用是互相的，TBI所引起的颅内压升高会拆开脑膜淋巴管的引流，脑膜淋巴管的功能减退也会进一步加重TBI后的神经炎症反应。而VEGF-C可能是同期处置两者问题的要道因子。
3. 小结和磋商
TBI算作致死率和致残率皆极高的一类疾病，相较于肿瘤等其他核心神经系统疾病，其病理机制愈加复杂。除原草创伤对脑组织形成打击外，炎症反应、交感兴隆等引起的二次毁伤也会永远影响患者的神经功能，且创伤后出现的挂牵力下跌、分解功能减退等神经退行性病变也一直莫得得到有用的休养。而跟着PVS、胶质淋巴系统、脑膜淋巴管的接踵发现，颅内淋巴系统的认识平缓完善，这为TBI的会诊和休养提供了新的标的。
血浆内神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、GFAP和核心神经特异性卵白（S100β protein，S100β）等生物记号物可算作会诊TBI严重程度的宗旨。然则，商榷发现，这些TBI联系的生物记号物主要通过颅内淋巴系统离开脑组织，寝息减少、脑池穿刺、AQP4基因缺失及乙酰唑胺收敛脑脊液生成等骚扰均可导致创伤后血浆中NSE等生物记号物显贵减少。
而临床中时常的人命体征聚集可能会影响患者的寝息，小脑延髓池穿刺等休养技能也会使颅内脑脊液含量减少，这些临床医疗步履皆在一定程度上影响了颅内淋巴系统的引流功能，从而截止脑组织内创伤记号物的转动。在这种情况下，血浆中生物记号物的水平不单是响应了组织毁伤的严重程度，同期也响应了颅内淋巴系统的功能活性。
AQP4算作颅内淋巴系统保管正常功能的要道，TBI后其定位的改动是创伤后发生神经退行性病变的主要原因。因此规复AQP4的极性漫步是异日休养CTE等创伤后神经退行性疾病的主要步履。当前，5-咖啡酰奎宁酸、多不富余脂肪酸、左旋丁基苯酚等物资已在动物实验中被初步证明注解不错有用保护AQP4在血管周围的极性定位，保管颅内淋巴系统的正常功能。天然，在TBI的临床休养中，也应严防寝息、体位等其他身分对颅内淋巴系统功能的影响。
线索丛产生的脑脊液经过各个脑室终末流入到蛛网膜下腔。在动脉搏动的作用下，蛛网膜下腔的脑脊液顺着动脉周围时弊流入脑本色，并在AQP4的介导下穿过胶质界膜流向脑组织时弊。这条通路为脑组织内靶点休养的给药阶梯提供了一种选拔。 蛛网膜下腔的脑脊液除了可通过脑膜淋巴管输送到外周淋巴系统外，很大一部分会沿着嗅神经穿过筛板流到鼻黏膜处的淋巴管。因此，鼻腔内给药可能亦然一种将药物输送到脑组织内的有用方式。以上给药方式皆遁入了血脑樊篱（blood brain barrier，BBB）和血脑脊液樊篱（blood cerebrospinal fluid barrier，BCSFB）对大分子物资的截止，可有用种植脑组织内的药物浓度，促进TBI等核心神经系统疾病的休养。
总之，颅内淋巴系统的发现为TBI的临床诊疗开辟了新的标的。不管是颅内淋巴系统功能活性的会诊圭臬，照旧TBI后神经退行性病变的休养靶点，亦或是TBI药物休养的给药阶梯，皆是异日TBI诊疗商榷的新热门。
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